La pregunta llega casi siempre de noche y con la misma forma: me despierto a las cuatro, no puedo volver a dormir, ¿no sería mejor un estimulante que un calmante? La respuesta corta es que el grupo de fármacos al que se ocurriría pensar ya ha sido medido en personas, y lo que sale de esos ensayos no es lo que se supone.
La molécula de moda es la tezofensina, que en los foros aparece al lado de las siglas LDN y SN en paquetes que se venden en polvo para “estudiar toda la noche”. Aquí conviene separar dos cosas: la tezofensina no es un complemento, es un fármaco en desarrollo que la empresa NeuroSearch empezó a probar para tratar otra cosa. Y el insomnio aparece en su historia con más fuerza que cualquier otra queja.
Qué es y para qué se desarrolló
La tezofensina es un inhibidor de la recaptación de tres monoaminas a la vez: noradrenalina, dopamina y serotonina. Ese mecanismo la coloca entre los estimulantes, no entre los sedantes. La historia oficial del compuesto es casi una historia de error. NeuroSearch la desarrollaba con Boehringer Ingelheim contra enfermedades neurodegenerativas, no funcionó como se esperaba, y apareció un efecto secundario que nadie había pedido: la pérdida de peso. A partir de ahí el fármaco dejó de buscarse para el parkinsonismo y pasó a buscarse para la obesidad, que es como aparece en la literatura clínica que importa aquí.
El ensayo grande, y lo que dice su lista de efectos adversos
El dato que hay que conocer está en un artículo del Lancet de noviembre de 2008, y conviene leerlo entero, porque la parte que se cita en los foros es la que menos dice. Es un ensayo de fase II en cinco centros daneses, con dos semanas de familiarización y después veinticuatro semanas de tratamiento. Entraron 203 personas adultas con obesidad, con un índice de masa corporal entre 30 y 40, y todas con una dieta restringida en energía. Se repartieron al azar en cuatro grupos: placebo o tres cantidades distintas de tezofensina. Completaron el estudio 161 personas, el 79 por ciento.
Sobre el peso el resultado fue grande. Dieta y placebo quedaron en una pérdida media del 2,0 por ciento. Con tezofensina las pérdidas medias fueron del 4,5, del 9,2 y del 10,6 por ciento según la cantidad, todas por encima de dieta más placebo, con una p menor que 0,0001. Los autores escribieron que la cantidad intermedia tenía el potencial de producir una pérdida de peso el doble que la de los fármacos entonces aprobados, y añadieron que había que confirmarlo en fase III.
Ahora la otra lista, que es la que importa para este blog. Los efectos adversos más frecuentes causados por la tezofensina fueron, textualmente: boca seca, náuseas, estreñimiento, heces duras, diarrea e insomnio. Seis. El insomnio está en la lista, no en la letra pequeña. El mismo párrafo de resultados añade que tras veinticuatro semanas las dos cantidades más bajas no produjeron un aumento significativo de la presión arterial, mientras que la frecuencia cardiaca subió 7,4 latidos por minuto en el grupo de la cantidad intermedia, con una p de 0,0001.
Lo que dijeron los demás ensayos
El mismo fármaco tiene otra historia clínica, anterior y bastante más amplia en número de personas, porque se probó primero en parkinsonismo y en demencia. Un metaanálisis publicado el mismo año reunió cuatro ensayos aleatorizados, doble ciegos y multicéntricos: 740 personas con tezofensina y 228 con placebo, catorce semanas. El peso bajó de forma dependiente de la cantidad, con diferencia significativa para el efecto de la dosis, y en el subgrupo con obesidad el porcentaje de personas que perdió al menos un 5 por ciento del peso fue del 8,2, el 14,1, el 20,9 y el 32,1 por ciento según la cantidad, frente al 2,1 por ciento con placebo. En ese mismo trabajo el grupo de placebo perdió 0,4 latidos por minuto y los grupos de tezofensina tenían un aumento escalonado de 2,1, 4,2, 6,0 y 6,8; la diferencia frente al placebo alcanzó significación ya con la cantidad más pequeña ensayada (p<0,001). La presión arterial no se movió.
El ensayo de parkinsonismo es más modesto de lo que sugiere el titular: piloto de fase II, catorce semanas, y solo dos de las cuatro cantidades produjeron algo. Con la cantidad intermedia la diferencia ajustada frente a placebo fue de 4,7 puntos menos en las subescalas de la escala unificada de Parkinson, con una p de 0,005; con un cuarto de miligramo, el tiempo apagado bajó un 7,1 por ciento, unos 68 minutos al día, con una p de 0,02. Las otras dos cantidades no produjeron efectos significativos.
Queda la pregunta que muchos se hacen en internet y que sí tiene ensayo: ¿es euforizante? Un estudio de 2010 con 52 consumidores recreativos de estimulantes comparó una dosis única de tezofensina con placebo, con dextroanfetamina como control positivo de efecto dopaminérgico, y con bupropión y atomoxetina como controles negativos. Los efectos de la dextroanfetamina fueron mayores que los del placebo en todas las medidas. Los de la tezofensina no se distinguieron del placebo, y fueron menores que los de bupropión o atomoxetina. Los autores concluyeron que su potencial de abuso no es mayor que el de esos dos fármacos. Conviene leer el resultado con calma, porque mide efectos agudos de una sola dosis en personas que ya toman estimulantes por su cuenta.
La parte incómoda: el propio archivo avisa
En abril de 2013 el Lancet publicó una Expression of Concern, y el registro de PubMed deja claro a qué se refiere: al artículo de 2008 que acabamos de leer, el de los 203 participantes. Tres meses después, en la misma revista pero en otro número (382(9887):127, frente a 381(9873):1167), los seis autores de aquel ensayo —Astrup, Madsbad, Breum, Jensen, Kroustrup y Larsen— publicaron una carta titulada “Subnotificación de los efectos adversos de la tezofensina”.
Lo que eso deja es un archivo que pide prudencia. Un ensayo de fase II con un resultado de eficacia grande sobre el peso, una Expression of Concern cuatro años y medio después y una carta de sus propios autores señalando la subnotificación de los efectos adversos. No significa que los datos sean falsos. Significa que cuando leas un estudio sobre un estimulante, el lugar más honesto donde mirar no es el peso que se pierde, sino la línea de los efectos adversos y quién la escribió.
Y en ratas
El trabajo de 2013 que más se acerca a una explicación cardiovascular es de la propia empresa que desarrolla el fármaco, con autores de NeuroSearch en Ballerup, Dinamarca. Ratas con telemetría, con la ingesta de comida y la señal cardiovascular medidas a la vez: la administración aguda produjo menos alimento, más frecuencia cardiaca y más presión arterial, todo dependiente de la cantidad. El resultado interesante fue que al combinar el fármaco con metoprolol, un betabloqueante, desaparecían los efectos cardiovasculares mientras se conservaba la supresión del apetito. Es un experimento en roedores de quien desarrolla el fármaco, y sirve para entender el mecanismo, no para decidir nada.
La historia mecanicista de la tezofensina se cerró en 2024 con un trabajo de PLoS One que localiza parte de su acción en las neuronas GABAérgicas del hipotálamo, en ratas y ratones, y en 2025 con un artículo de Nature Communications sobre la base estructural de los inhibidores de la recaptación triple. Los dos son trabajos de laboratorio, no ensayos clínicos.
Si has llegado hasta aquí buscando algo que te mantenga despierto a las cuatro de la mañana, el archivo que acabas de leer dice tres cosas. La primera: el insomnio fue uno de los seis efectos adversos más frecuentes del único ensayo grande que tiene este fármaco. La segunda: el efecto que sí está medido en personas es sobre el peso, en personas con obesidad y con dieta, no sobre la atención, ni sobre la memoria, ni sobre el rendimiento de un examen. La tercera: la señal que se dispara en los ensayos con personas es la frecuencia cardiaca, hasta 7,4 latidos por minuto por encima del placebo en el grupo de la cantidad intermedia.
Si lo que quieres es dormir, el camino con datos publicados es otro y es más aburrido: horario fijo, luz por la mañana, menos luz de pantallas por la tarde, y si el insomnio dura más de tres meses, un profesional que lo mire. La tezofensina no aparece en ninguna de esas listas, y su propio archivo dice por qué.
Para quien quiera leer los ensayos completos con los números de cada tabla, está nuestra página sobre lo que midieron los ensayos de tezofensina.
