Hay un péptido cuyo nombre es una afirmación: DSIP, delta sleep-inducing peptide, el péptido que induce sueño delta. Nació en 1977, en un laboratorio de Basilea, a partir de sangre venosa cerebral de conejos, y durante casi cincuenta años ha sido el candidat más citado a «factor del sueño» endógeno. Lo que sigue no es una crítica al nombre, sino un inventario de lo que se ha podido y no se ha podido demostrar con él.
De dónde salió el nombre
La historia clásica, recogida en una revisión de 1984, es esta. Desde finales del siglo XIX se ha supuesto que algún factor circulante induce el sueño. Muchos compuestos se propusieron como tales, pero solo dos de los péptidos del sueño se purificaron hasta homogeneidad y se caracterizaron. Uno es el DSIP: un nonapéptido de peso molecular 849 que induce sobre todo sueño delta en conejos, ratas, ratones y personas, mientras que en gatos el efecto es más claro sobre el sueño REM. La curva de actividad resultó ser en forma de U, tanto para la dosis como para el momento de la infusión.
Sobre ese nombre hay tres advertencias que conviene tener presentes desde el principio, y todas vienen de la misma fuente. Primera: el efecto es mayor en roedor que en humano, y la frase «y en personas» ocupa cuatro palabras en un artículo sobre conejos. Segunda: la curva en U significa que más no es mejor; hay una dosis y un momento en que el efecto es nulo. Tercera: en la misma frase donde se anuncia el efecto sobre el sueño, la misma revisión enumera que el péptido también altera la actividad electrofisiológica, los neurotransmisores, los patrones circadianos y motores, los niveles hormonales y la actividad de fármacos, incluida su retirada. Una molécula que toca quince cosas no es, por sí sola, una pastilla para dormir.
El único ensayo en personas con insomnio
Existe, y es pequeño. En 1992, en la Universidad de Ámsterdam, dieciséis pacientes con insomnio crónico durmieron cinco noches consecutivas en el laboratorio. La primera noche sirvió de adaptación, la segunda de línea base, y en las tres siguientes la mitad de los pacientes recibió el péptido por vía intravenosa y la otra mitad una solución de glucosa como placebo. Se midió la estructura del sueño con polisomnografía, la calidad subjetiva y el cansancio subjetivo.
El resultado tiene dos mitades y es importante no quedarse con la primera. En la calidad objetiva del sueño hubo mayor eficiencia del sueño y menor latencia con DSIP que con placebo, y una medida del cansancio subjetivo estimado bajó dentro del grupo con DSIP. Pero el análisis de los datos sugirió que los efectos estadísticamente significativos eran débiles y en parte podrían deberse a un cambio incidental en el grupo placebo. Ninguna otra medida, incluida la calidad subjetiva del sueño, mostró cambio alguno.
La conclusión de los autores es categórica y no la voy a suavizar: el tratamiento a corto plazo del insomnio crónico con DSIP probablemente no sea de gran beneficio terapéutico. Dieciséis personas, tres noches tratadas, una vía de administración intravenosa que no es la que usaría nadie en casa. Es poco, y lo que hay que leer con atención es la segunda mitad de la frase, no la primera.
El veredicto de 2006: un problema sin resolver
La revisión que lleva este tema más lejos es una minirrevisión de 2006, y su título no deja lugar a matices: Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. Su tesis es que la hipótesis del DSIP como factor del sueño está extremadamente mal documentada y sigue siendo débil, y da cuatro razones que he comprobado una por una en el propio texto.
La primera es la que más duele: el vínculo entre el DSIP y el sueño nunca se ha caracterizado más allá del hallazgo original, en parte porque no se han aislado ni su gen, ni su proteína, ni un receptor posible. Sin receptor no hay historia. La segunda: la distribución de la inmunorreactividad parece específica en núcleos neurosecretores del hipotálamo de varias especies que no son especialmente relevantes para la regulación del sueño. La tercera: el péptido tiene una actividad biológica amplia en estudios bioquímicos y fisiológicos in vitro. La cuarta, y la más incómoda: los análogos artificiales del DSIP tienen una actividad real sobre el sueño de ondas lentas en conejos y ratas —pero el DSIP en sí, no. Y un péptido natural de estructura similar, la dermorfina decapéptido, sí promueve sueño de ondas lentas en cinco de sus nueve posiciones, mientras que su isómero óptico tiene el efecto contrario.
Qué me llevo de todo esto
Cuatro frases. El nombre del compuesto describe un hallazgo de 1977 en conejos, y ese hallazgo nunca se convirtió en un mecanismo: sin gen, sin proteína aislada, sin receptor, la historia está parada. El único ensayo en personas con insomnio crónico es de dieciséis participantes, y sus propios autores dicen que los efectos fueron débiles y el beneficio terapéutico a corto plazo, improbable. Lo que sí funciona mejor, en roedores, son los análogos sintéticos, no la molécula original, lo cual es un dato raro y muy fácil de perder de vista cuando se vende el nombre en lugar de la sustancia. Y hay una tentación constante en este campo: convertir un marcador en una causa, o una actividad de laboratorio en un efecto en un cuerpo humano.
Por eso, cuando leo una página que vende un péptido del sueño, la pregunta que hago ya no es «¿cuánto ayuda?», sino «¿qué se midió y en quién?». Esa es exactamente la pregunta que hace una página de referencia escrita sobre este compuesto, y su título ya dice lo que dice el resto del artículo: el DSIP fue nombrado por un efecto que los trabajos posteriores no pudieron reproducir: DSIP, nombrado por un efecto que la literatura posterior no pudo reproducir. Ahí están los estudios de insomnio en personas, el resultado que apunta en dirección contraria, la explicación de por qué el mecanismo nunca quedó establecido, y una sección final sobre lo que los datos no muestran. Y para ver a qué se parece la materia prima cuando se la mira fuera de la promesa: el péptido de investigación DSIP tal y como se vende, que se vende como lo que es, un péptido de investigación, y no como un somnífero registrado. Para mí, esa última sección es la que debería ir antes que el resto.
